Prevençãeste da doença do Alzheimer

A doença de Alzheimer caracteriza-se, histopatologicamente, através maciça perda sináptica e através
morte neuronal observada nas regiões cerebrais responsáveis pelas funções cognitivas,
contendo este córtex cerebral, este hipocampo, este córtex entorrinal e este estriado ventral8.
As propriedades histopatológicas presentes pelo parênquima cerebral do pacientes portadores
da doença do Alzheimer incluem depósitos fibrilares amiloidais localizados nas paredes Destes
vasos sangüíneos, associados a uma variedade do variados ESPÉCIES por placas senis, acúmulo do
filamentos anormais da proteína tau e conseqüente ESTILOçãeste do novelos neurofibrilares (NFT),
perda neuronal e sináptica, ativação da glia e inflamação8.
Baseadas nesses marcadores neuropatológicos, duas hipóteses principais foram propostas, a
fim do explicar a etiologia da doença. Do pacto usando a hipótese da cascata amiloidal, a
neurodegeneração na doença de Alzheimer inicia-se com a clivagem proteolítica da proteína
precursora amilóide (APP) e resulta na produção, agregaçãeste e deposiçãeste da substância β-
amilóide (Aβ) e placas senis9. Por tratado com a hipótese colinérgica, a disfunçãeste do sistema
coliné especialmentergico é suficiente de modo a cativar uma deficiência do memória em modelos animais, a qual é
semelhante à doença de Alzheimer10. Cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer
mostraram degeneraçãeste Destes neurônios coliné especialmentergicos11, ocorrendo também uma reduçãeste Destes
marcadores coliné especialmentergicos, a ser de que a colina acetiltransferase e a acetilcolinesterase tiveram
sua própria atividade reduzida no córtex cerebral de pacientes portadores da doença por Alzheimer11
(Tabela 1).

Na maioria DE cé especialmentelulas, a fosfolipase A2 (PLA2) contribui de modo a a liberação do ácido araquidônico
das membranas de fosfolipídeos, este qual é passo fundamental na síntese Destes principais
mediadores da resposta inflamatória12. Saiba como a fosfatidilcolina é 1 dos substratos da PLA2, a
redução da atividade dessa enzima poderia produzir um declínio pelo catabolismo da
fosfatidilcolina, reduzindo a colina de modo a a síntese do acetilcolina, contribuindo ainda Muito mais para a
deficiência colinérgica na doença por Alzheimer13. Em cé especialmenterebros do pacientes portadores da
doença do Alzheimer, a redução da atividade da acetilcolinesterase no córtex frontal e parietal
foi relacionada ao início da demência, à quantidade de placas senis e NFT e à morte precoce
desses pacientes14. Nesse caso, a reduçãeste da atividade da PLA2 em pacientes portadores da doença
do Alzheimer está diretamente relacionada à severidade da demência e ao grau do prejuízo
cognitivo12.
A redução da atividade dessa enzima não foi relacionada ao procedimento utilizando inibidores da
acetilcolinesterase ou antipsicóticos12. As drogas antipsicóticas sãeste conhecidas por reduzir a
atividade da PLA215, porfoim a redução dessa enzima em cérebros por pacientes portadores da
doença por Alzheimer permaneceu após a suspensão desses medicamentos12.
A hipótese da cascata amiloidal tem recebido suporte a partir de estudos gené especialmenteticos utilizando quadros
da MANEIRA familiar da doença de Alzheimer, nos quais mutações tanto na APP quanto nas
presenilinas (PS) têm mostrado aumento na produçãeste da substância Aβnove. Pelo entanto, enquanto
o estudo dos quadros da doença do Alzheimer familiar tem mostrado ser significativo para a
compreensãeste dessa FORMATO da patologia, as razões de modo a a vulnerabilidade neuronal dos casos
esporádicos da doença por Alzheimer permanecem desconhecidas16. Desse modo, a hipótese
coliné especialmentergica, na qual as anormalidades sinápticas poderiam representar a causa da demência na
doença do Alzheimer, admite uma melhor correlação entre o padrãeste e a severidade DE
alterações cognitivas em comparação às placas senis e NFT17.
Em relação às placas senis, quando a substância Aβ encontra-se em altas concentrações, fibras
amiloidais insolúveis sãeste formadas pelo cérebro, as quais podem agregar-se ao zinco e ao cobre,
agravando, Nesse caso, a toxicidade neuronal18. Vários estudos mostraram a correlaçãeste entre os
metais e a biologia celular da APP e a neurodegeneração da doença por Alzheimer. Por exemplo,
este cobre foi capaz do promover a agregação da substância Aβ19, formando 1 complexo do alta
afinidade19, sendo que a neurotoxicidade desse composto depende do peróxido por hidrogênio
formado pelo complexo Aβ-cobre in vitro19. Para além disso, metais tais como o cobre, este zinco e este ferro
foram encontrados em depósitos amiloidais de cérebros por pacientes portadores da doença do
Alzheimer20. Nesse sentido, estudos mostraram que ESTES quelantes do zinco e do cobre foram
capazes por solubilizar essas fibras Aβ em amostras do tecido post mortem de pacientes
portadores da doença por Alzheimer21. Muito mais ainda, estes quelantes solubilizaram as placas
amiloidais in vivo em um modelo animal da doença por Alzheimer22. Neste estudo, camundongos
transgênicos tratados cronicamente usando clioquinol (um antibiótico capaz por agregar-se ao
cobre e do atravessar a barreira hematoencefálica) mostraram um declínio substancial na
deposição amiloidal cerebral (aproximadamente 49%). Esse efeito foi atribuído ao clioquinol, este
qual atuou diretamente na redução do acúmulo de Aβ22. Esse declínio foi associado a uma
melhora significativa na saúpor geral do animal e seu conseqüente aumento de peso, com, pelo
entanto, apresentar efeitos colaterais22.
A outra característica neuropatológica da doença do Alzheimer, os NFT, consistem em
filamentos helicoidais procedentes da hiperfosforilaçãeste do citoesqueleto da proteína tau23. A
hipótese da tau e dos NFT sugeriu que, na doença por Alzheimer, a função normal da proteína
tau de estabilizar ESTES microtúbulos neuronais foi prejudicada, e, Muito mais ainda, esses microtúbulos
de neurônios doentes foram gradualmente substituíDestes por NFT24.
Aspectos genfoiticos
O fator gené especialmentetico é considerado tais como preponderante na etiopatogenia da doença de Alzheimer.
Para além do componente genfoitico, foram apontados tais como agentes etiológicos a toxicidade a
agentes infecciosos, ao alumínio, a substâncias reativas de oxigênio (ROS) e a aminoácidos
neurotóxicos, e a ocorrência por danos em microtúbulos e proteínas associadas25. É importante
também igualmente similarmente identicamente conjuntamente salientar que esses agentes podem vir a ainda atuar por estrago direto no material genfoitico,
levando a uma mutaçãeste somática nos tecidos26.
Cerca por 1/3 dos quadros de doença por Alzheimer apresenta familiaridade e se comporta do
pacto com um padrão do herança monogênica autossômica dominante. Esses quadros, em global,
são do acometimento precoce, e famílias extensas têm sido periodicamente estudadas26. ESTES
pacientes afetados pela doença por Alzheimer têm 50% de chance do ter filhos identicamente conjuntamente afetados
pela patologia26.
Mais ainda, uma associaçãeste entre a doença por Alzheimer e a síndrome de Down levou à
descoberta do primeiro gene da doença do Alzheimer no cromossomo 21, este qual é este
cromossomo extra envolvido na síndrome do Down. Indivíduos portadores da síndrome por
Down apresentaram envelhecimento prematuro, e praticamente todos apresentaram doença de
Alzheimer, clínica e neuropatologicamente confirmada, entre ESTES quarenta e 50 anos de idade27. Esse
primeiro gene a ser identificado na doença de Alzheimer revelou-se este responsável através APP, a
qual acumula-se intensamente nas placas senis dos cérebros por pacientes portadores da
doença do Alzheimer26.
Embora ESTES vários fatores do risco genéticos - APP, PS1 e PS2 - estejam associados à doença por
Alzheimer, a presença do alelo do gene apolipoproteína E do Género 4 (apoE4) demonstrou uma
maior associaçãeste ao número de placas senis e placas vasculares, para além de uma reduçãeste da
função coliné especialmentergica em cfoirebros do pacientes portadores dessa patologia28. Este gene da APP
localizado no cromossomo 21 e seu papel patogênico têm sido amplamente investigados em
função do acúmulo da proteína Aβ em cfoirebros de pacientes portadores da doença por
Alzheimer26.
A presença do gene apoE4 no braçeste longo do cromossomo 19 esteve associada a fatores do
risco significativos de modo a a doença de Alzheimer29. A herança do gene da apoE4 eleva em até
quatro vezes este risco de modo a desenvolvimento da doença de Alzheimer, e esse perigo aumenta ainda
mais se este paciente herdar read more o alelo por ambos os pais24.
Em relaçãeste às PS, mais do 40 mutações têm sido descritas de modo a PS1 (cujo gene está localizado
no cromossomo 14), as quais podem possibilitar, subseqüentemente, resultar na forma esporádica da
doença por Alzheimer24. Mutações nas PS 1 e 2 seletivamente aumentaram a produção por
substância Aβ em cultura de cfoilulas e em cérebros do camundongos transgênicos e foram
relacionadas ao desenvolvimento de formas esporádicas da doença do Alzheimer30.
Altos níveis plasmáticos por colesterol e o desenvolvimento da doença
1 estudo epidemiológico demonstrou a relação direta entre altos níveis por colesterol
sangüíneo e o aumento por risco do desenvolvimento da doença de Alzheimer31. Há muitas
evidências sugerindo uma forte relaçãeste entre a deterioração da homeostase lipídica cerebral, as
alterações vasculares e a patogenia da doença por Alzheimer. Essas associações incluem: (1)
reconhecimento de qual um transportador do colesterol, a apoE4, atuou tais como o primário fator
de risco gené especialmentetico para este desenvolvimento da doença de Alzheimer, tanto na ESTILO familiar
quanto na esporádica; (2) estudos epidemiológicos ligando os fatores do perigo, tais como a
hipertensãeste e altos níveis plasmáticos de colesterol, à demência; e (3) este efeito benéfico das
drogas redutoras do colesterol, saiba como as estatinas, no combate à doença por Alzheimer
idiopática32. Evidências obtidas a partir de 1 estudo realizado em humanos indicaram qual o
procedimento à base de estatinas - lovastatina (Mevacor®), sinvastatina (Zocor®), atorvastatina
(Citalor®) e pravastatina (Pravacol®) - conferiu proteçãeste contra a forma esporádica da
doença33. Outros estudos indicaram de que este colesterol foi capaz de regular este processo proteolítico
da APP, favorecendo a formação da substância Aβ, ao passo qual uma redução Destes níveis
plasmáticos do colesterol foi capaz de reduzir a ESTILOçãeste amiloidal34.
A inflamação na doença por Alzheimer
Mais recentemente, inúmeros estudos têm sido publicados questionando a terapia
antiinflamatória, principalmente utilizando-se drogas nãeste-esteroidais, como terapia de modo a a
neuroinflamação ocasionada pelas ROS e espfoicies reativas por nitrogênio (RNS) e pela ESTILOção
do radicais livres associados à doença por Alzheimer35.
As ROS e RNS produzidas intracelularmente e extracelularmente por vários mecanismos estão
dentre os principais fatores por riscos intermediários, os quais iniciam e promovem a
neurodegeneraçãeste na doença por Alzheimer esporádica36. Em um estudo, foi demonstrado de que,
através da ação DE ROS, os lipídios tiveram sua própria conformaçãeste alterada, e, assim, ocorreu uma
forte ligação entre ESTES lipídios peroxidados, as enzimas antioxidantes, a presença de placas senis
e os NFT em cé especialmenterebros de pacientes portadores da doença do Alzheimer37. Para além disso, a ação
das ROS Acerca o DNA, particularmente este radical hidroxila, levou à FORMATOção do marcadores
biológicos38, ESTES quais têm sido localizados nos NFT e placas senis por cérebros portadores da
doença por Alzheimer39. O prejuízo do DNA induzido pelos radicais livres ou as modificações
enzimáticas podem possibilitar ter sido este gatilho inicial na apoptose presente na doença por Alzheimer40.
Essas observações têm sido interpretadas como sugestão de de que, em adiçãeste ao fato de o
cé especialmenterebro na doença de Alzheimer ser vulnerável ao aumento do estresse oxidativo, houve
similarmente identicamente conjuntamente uma redução na reparação desse prejuízo oxidativo, levando ao acúmulo do DNA
alterados, ESTES quais podem ser um importante fator na progressãeste da perda neuronal na doença
por Alzheimer24.
Evidências bioquímicas têm demonstrado que a cadeia do transporte mitocondrial está afetada
na doença por Alzheimer. Especificamente, a enzima citocromo C oxidase e o complexo IV da
cadeia respiratória foram afetados nessa patologia41. Uma vez de que foram demonstradas
alterações na funçãeste das enzimas, e essas deficiências foram atribuídas às ROS, é possível de que
este dano oxidativo mitocondrial no terminal sináptico associado à idade possa ser extremamente
importante, especialmente em relaçãeste ao declínio da memória e Destes processos de
aprendizagem24.
Em relação à neuroinflamaçãeste, várias células especializadas no cfoirebro parecem manter-se
envolvidas nas respostas inflamatórias, sendo as Muito mais importantes ESTES astrócitos e as cé especialmentelulas da
micróglia24. Na doença de Alzheimer, o número por astrócitos reativos esteve elevado, e a
expressãeste da PLA2 nessas células esteve aumentada, levando ao aumento da atividade da via
inflamatória do ácido araquidônico/prostaglandina24. Os astrócitos foram capazes do liberar
muitas molé especialmenteculas pró-inflamatórias, como as interleucinas (IL), prostaglandinas (PG),
leucotrienos, tromboxanos, fatores de coagulaçãeste, fatores por complemento e proteases, cujo
processo foi similar ao qual ocorreu às células da micróglia42. As cfoilulas da micróglia ativadas
similarmente identicamente conjuntamente foram abundantes nos cé especialmenterebros de pacientes portadores da doença do Alzheimer e
produziram uma variedade do compostos neurotóxicos, contendo radicais superóxidos,
glutamato e óxido nítrico43. Ainda mais ainda, a exposição da micróglia à substância Aβ levou à
liberação do fatores pró-inflamatórios, contendo a interleucina-1 (IL-1), a interleucina-seis (IL-6),
a interleucina-8 (IL-8) e este fator por necrose tumoral (TNF-α)44.
As cé especialmentelulas da glia do sistema nervoso central, como os astrócitos e a micróglia, expressaram
várias subunidades neuronais dos receptores colinfoirgicos, contendo α3, α4, α5, αseis, α7, β2 e
β445. A subunidade α7 é o subtipo mais abundante encontrado nos astrócitos45. Um fato
importante é de que este nível da subunidade α7 mostrou-se elevado nos astrócitos por pacientes
portadores da doença por Alzheimer, quando comparados a idosos não-doentes45. Uma
possibilidade é de que haja 1 mecanismo regulatório qual auxilia a manutençãeste da produção de
TNF-α e TNF-β em níveis fisiológicos em astrócitos do cfoirebros do pacientes portadores da
doença por Alzheimer42.

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